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PROGETTAZIONE E SINTESI DI NUOVI DERIVATI AD ATTIVITÀ  ANTIINFIAMMATORIA

Il progetto di ricerca mira allo sviluppo di nuove molecole in grado di inibire la 5-LOX. Strutturalmente esse possono essere suddivise in composti polifenolici edanaloghi a nucleo indolico e benzoindolico. I derivati polifenolici agiscono bloccando il ferro del sito attivo nello stato di ossidazione ferroso, inibendo, cosi, l'interociclo catalitico dell'enzima. Essi sono considerati inibitori altamente efficienti nel ridurre la formazione dei LTs in vitro, ma la maggior parte possiede una scarsabiodisponibilità orale, senza considerare il fatto che hanno una scarsa selettività per la sola 5-LOX ed esercitano gravi effetti collaterali (quali la formazione dimetaemoglobina), per interferenze con altri sistemi biologici redox o per la produzione di specie reattive radicaliche. I derivati indolici e benzoindolici rappresentanoun'innovazione estremamente vantaggiosa per il loro dualismo inibitorio che riguarda non solo la 5-LOX ma anche la m-PGEs1, un altro enzimma associato allacascata dell'acido arachidonico e responsabile della produzione di PGE2.Per quanto concerne i derivati polifenolici la sintesi riguarderà sia composti a nucleo catecolico che resorcinolico legati a differenti scaffolds aromatici edeteroaromatici.Lo sviluppo di nuovi composti a nucleo indolico e benzoindolico riguarderà modifiche strutturali a carico del sostituente in posizione 2, dove verranno inserititiofenoli variamente sostituiti.Tutti i composti sintetizzati verranno saggiati per valutare la loro capacità di inibire la sintesi dei leucotrieni sia a carico dell'enzima tal quale sia nel sistema cellulare(polimorfonucleati. Successivamente i composti più interessanti verranno sottoposti a screening più approfonditi allo scopo di verificare e confermare la loro attivitàin vivo. Parallelamente verrà valutata l'eventuale tossicità di tali derivati e la loro possibile veicolazione nella macchina uomo.