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SINTESI DI NUOVI AGENTI ANTITUMORALI

Nell’ambito del nostro gruppo di ricerca di recente sono stati individuati diversi derivati a nucleo carbazolico che hanno manifestato una interessante attività antiproliferativa su alcune linee cellulari tumorali; tale attività è risultata essere dipendente dall’inibizione del fattore di trascrizione oncogenico STAT3. Nell’intento di definire i requisiti minimi strutturali necessari per l’interazione con il sistema target, nel presente progetto di ricerca saranno considerati nuovi derivati 1,4-dimetilcarbazolici sostituiti sulla posizione 9 (che in letteratura è risultata poco investigata); inoltre, saranno considerati anche analoghi sostituiti a livello della posizione 3 del sistema carbazolico, dal momento che studi di molecular modeling hanno evidenziato in corrispondenza di tale posizione la possibilità di interazione con il residuo Arg595, determinando così un potenziale incremento dell’affinità verso il sistema target. Nell’ambito del presente progetto di ricerca saranno sintetizzati anche nuovi agenti antitumorali costituiti da complessi organometallici. Recentemente nell’ambito del nostro gruppo di ricerca sono stati realizzati complessi la cui attività antiproliferativa è stata valutata su cellule di carcinoma mammario ed è risultata dipendente dall’inibizione delle topoisomerasi I e II. I composti hanno manifestato una buona stabilità chimica all’idrolisi ed in particolare il derivato bis-[ciclopentadieniletil-1-(4-metossibenzen)]-titanio dicloruro ha manifestato un’attività comparabile a quella del cis-platino. I risultati conseguiti incoraggiano lo sviluppo di nuovi derivati caratterizzati dalla sostituzione a livello della componente metossi benzenica del lead di riferimento al fine di ottimizzarne l’attività. Tutti i composti sintetizzati saranno valutati su differenti linee cellulari tumorali; per i composti più attivi sono previsti saggi specifici sui sistemi target coinvolti. I risultati ottenuti, insieme ai datifinora disponibili, consentiranno di ampliare gli studi SAR e potranno favorire un ulteriore processo di lead optimization. Pubblicazioni Persico, M.; Ramunno, A*.; Maglio, V.; Franceschelli, S.; Esposito, C.; Carotenuto, A.; Brancaccio, D.; De Pasquale, V.; Pavone, L. M.; Varra, M.; Orteca, N.; Novellino, E.; Fattorusso, C. New anticancer agents mimicking protein recognition motifs. Journal of Medicinal Chemistry 2013, 56(17), 6666-6680. DOI: 10.1021/jm400947b Chimento, A.; Saturnino, C.*; Iacopetta, D.; Mazzotta, R.; Caruso, A.; Plutino, M. R.; Mariconda, A.; Ramunno, A.; Sinicropi, M. S.; Pezzi, V.; Longo, P. Inhibition of human topoisomerase I e II and anti-proliferative effects on MCF-7 cells by new titano cene complexes. Bioorganic & Medicinal Chemistry Bioorganic & Medicinal Chemistry (2015), 23(22), 7302-7312. doi:10.1016/j.bmc.2015.10.030 De Rosa, M.; Zanfardino, A.; Notomista, E.; Wichelhaus, T. A.; Saturnino, C.*; Varcamonti, M.; Soriente, A. Novel promising linezolid analogues: rational design, synthesis and biological evaluation. European Journal of Medicinal Chemistry (2013), 69, 779-785. doi:10.1016/j.ejmech.2013.09.035 Saturnino, C.*; Palladino, C.; Napoli, M.; Sinicropi, M. S.; Botta, A.; Sala, M.; Carcereri de Prati, A.; Novellino, E.; Suzuki, H. Synthesis and biological evaluation of new N-alkylcarbazole derivatives as STAT3 inhibitors: preliminary study. European Journal of Medicinal Chemistry 2013, 60, 112-119. doi:10.1016/j.ejmech.2012.11.004 Parisi, O. I.; Morelli, C.; Puoci, F.; Saturnino, C.; Caruso, A.; Sisci, D.; Trombino, G. E.; Picci, N.; Sinicropi, M. S. Magnetic molecularly imprinted polymers (MMIPs) for carbazole derivative release in targeted cancer therapy Journal of Materials Chemistry B: Materials for Biology and Medicine (2014), 2(38), 6619-6625. doi:10.1039/c4tb00607k