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STUDIO DI SISTEMI MOLECOLARI BIOLOGICI DI INTERESSE BIO-MEDICO E DELLE LORO INTERAZIONI CON COMPOSTI DI VARIA NATURA TRAMITE APPROCCI BIOCOMPUTAZIONALI

Il presente progetto si propone di applicare tecniche di biologia computazionale per lo studio di diversi sistemi proteici, sia di origine umana che batterica, associati a stati fisiopatologici dell’essere umano.In particolare, il presente progetto si propone di applicare un approccio computazionale per lo studio delle interazioni tra proteine di origine batterica (le cosiddette "penicillin binding proteins (PBP)", responsabili della formazione della parete cellulare dei batteri), e una classe di antibiotici specifica, i beta-lattamici, che interagiscono con queste proteine determinandone l'attivazione. Analogamente, verranno studiate anche le beta lattamasi, proteine responsabili dello sviluppo di resistenze batteriche verso questi farmaci, essendo in grado di degradarli rendendoli quindi inattivi. Partendo dai risultati ottenuti nel corso dei progetti FARB precedentemente finanziati, gli studi nel presente progetto verteranno sull'estensione delle analisi anche ad altri elementi, come ad es. l'acqua presente nei sistemi biologici, che possono influenzare l'affinità di queste molecole. Verranno inoltre utilizzati diversi programmi di docking molecolare, allo scopo di confrontarne i risultati. Tutto ciò consentirà di predire in modo più accurato l’energia di legame di queste molecole e di ipotizzare modifiche che permettano di migliorarne l'affinità e/o la selettività verso le PBP, ampliandone ad es. lo spettro di azione verso altri organismi, oppure di rendere queste molecole meno affini alle beta lattamasi, consentendo quindi di sviluppare farmaci in grado di superare le resistenze batteriche note. I risultati ottenuti nel corso del presente progetto potranno essere sottoposti a verifica sperimentale tramite saggi in vitro.Inoltre si prevede l'applicazione di approcci bioinformatici per l'identificazione di strategie terapeutiche per le diverse forme della malattia rara galattosemia, causate dalla perdita di attività di uno dei tre enzimi coinvolti nel metabolismo del galattosio, e che nelle sue forme più gravi si presenta con gravi sintomi sia acuti che cronici a carico dello sviluppo neurologico e dell’apparato riproduttivo. In particolare, poichè le molteplici mutazioni geniche associate a questa malattia provocano la perdita di stabilità degli enzimi coinvolti, una strategia di cura ipotizzata è lo sviluppo di chaperons farmacologici in grado di ripristinare il corretto folding della proteina. Le strategie computazionali permetteranno di selezionare possibili molecole target, studiare nel dettaglio molecolare la loro interazione con l'enzima, identificare possibili punti di miglioramento, fino allo sviluppo di “lead compounds” che potranno eventualmente essere anche testati sperimentalmente sulla proteina. Tali approcci potranno eventualmente essere estesi anche ad altre proteine responsabili di malattie genetiche rare che, analogamente a quanto avviene nella galattosemia, sono provocate da mutazioni che alterano la struttura e la funzione della proteina espressa dal gene alterato. Di conseguenza, tali proteine verranno studiate nel dettaglio e le loro mutazioni saranno caratterizzate in modo da comprendere i meccanismi molecolari alla base del loro malfunzionamento. Eventualmente, potranno essere sviluppati database per raccogliere le informazioni derivanti da questo tipo di studi e renderle accessibile tramite Web ai soggetti interessati. Tali dati serviranno inoltre per pianificare strategie terapeutiche da applicarsi a questi nuovi sistemi proteici.