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SINTESI E CARATTERIZZAZIONE DI ¿POLYMERSOMERS¿ SENSIBILI AL PH PER IL RILASCIO DI FARMACI

Allo scopo di dare un contributo all’ottenimento di nanovettori innovativi, in questo progetto si intende sintetizzare copolimeri anfifilici in grado di formare “polymersomers” sensibili al pH in cui il monomero pH sensitive non costituisce la corona idrofilica bensì è inserito nella membrana idrofobica. Questo consente una grande versatilità nel controllo fine alle variazioni del pH da parte della vescicola. A tale scopo, per rappresentare il tratto idrofilico è stato scelto l’mPEG mentre il tratto idrofobico è a base di PMMA contenente quantità variabili di DMAEMA, che rappresenta il monomero sensibile al pH. Tra i polimeri impiegati per la costituzione della corona, il poli(etilenglicole) (PEG) è uno dei più utilizzati. È un polimero neutro, altamente idrofilico e la sua biocompatibilità è stata clinicamente confermata. Inoltre, su larga scala di sintesi i PEG sono generalmente di routine e possono essere facilmente sintetizzati con pesi molecolari specifici e con distribuzione stretta delle masse molecolari. Queste proprietà rendono attraente il PEG per applicazioni farmaceutiche. Il tratto idrofobico verrà ottenuto, invece, copolimerizzando il metilmetacrilato (MMA) ed il 2-(dimetilammino)etilmetacrilato (DMAEMA) tramite ATRP su macroiniziatore a base di mPEG opportunamente funzionalizzato. Il primo è biocompatibile ed altamente idrofobico. Il secondo è stato scelto perché presenta una catena carboniosa identica a quella del MMA e la sua forma protonata ha pKa pari a 8.44, che si riduce a ˜ 7 nell’omopolimero, quindi al pH fisiologico i gruppi amminici risultano parzialmente protonati. È stato visto, inoltre, da uno studio condotto nei laboratori dell’Università di Salerno, che copolimeri ramificati del tipo mPEG-(PMMA-ran-PDMAEMA)n (n = 2, 4) con alte masse molecolari (e quindi non idrosolubili) sono capaci di formare legami idrogeno tra gruppi amminici protonati e non protonati. Si è pensato di sfruttare queste interazioni per ottenere polymersomers in cui è presente un ulteriore contributo alla stabilità della membrana, sintetizzando copolimeri con il DMAEMA nella porzione idrofobica. Per quanto detto fin’ora, questo progetto di ricerca sarà incentrato sulla sintesi di copolimeri anfifilici del tipo A(BC)n (n = 1, 2), costituiti da mPEG (blocco A) e catene copolimeriche random di MMA e DMAEMA (blocco BC). Verrà variata l’architettura dei copolimeri, ma anche la lunghezza del tratto idrofilico e l’ammontare relativo di DMAEMA nella porzione idrofobica al fine di individuare il copolimero più adatto alla formazione di polymersomers stabili a pH neutro, ma capaci di rilasciare il loro contenuto a pH acidi. I copolimeri ottenuti saranno caratterizzati tramite 13C-NMR e GPC. La preparazione di polymersomers verrà eseguita mediante il metodo della dialisi in soluzioni che simulano le condizioni che i nanovettori possono incontrare nel loro tragitto attraverso l’organismo, in particolare a pH 7.4,6.4, 4.4 ed in acqua deionizzata in assenza di sali. Le concentrazioni critiche di aggregazione saranno valutate mediante misure di fluorescenza con il metodo del pirene. I polymersomers verranno caratterizzati attraverso lo studio delle loro dimensioni sia mediante Dynamic Light Scattering (DLS) che tecniche di microscopia. Infine, verranno valutate le capacità di rilascio di farmaci idrofobici e idrofilici ai vari pH di interesse fisiologico. Pubblicazioni scientifiche 1. S. Matrella, C. Vitiello, M. Mella, Giovanni Vigliotta, L. Izzo Macromol. Biosci. 2015, 15, 927-940. L. Izzo: corresponding author. IF = 3.85 2. M. Mella, L. Mollica, L. Izzo Journal of Polymer Science, Part B: Polymer Physics 2015, 53, 650-663. I.F. = 3.83 3. C. Garofalo, G. Capuano, R. Sottile, R. Tallerico, R. Adami, E. Reverchon, E. Carbone, L. Izzo, D. Pappalardo Biomacromolecules, 2014, 15, 403-415 L. Izzo: corresponding author. IF = 5.583 4. L. Izzo, M. Mella Organometallics 2013, 32, 3192-3202.L. Izzo: primo nome e corresponding author. IF = 4.186