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METODI COMPUTAZIONALI PER LO STUDIO DI PROTEINE DI INTERESSE BIO-MEDICO E LORO INTERAZIONI CON LIGANDI CHE NE MODULANO L'ATTIVITA

Il presente progetto si propone di continuare il progetto precedente, finanziato nell'ambito del FARB2015, per l’applicazione di tecniche di biologia computazionale per lo studio di diversi sistemi proteici, sia di origine umana che batterica, associati a stati fisiopatologici dell’essere umano. In particolare, il presente progetto si propone di applicare un approccio innovativo per lo studio delle interazioni tra proteine e ligandi che interagiscono con esse formando legami covalenti. Oggetto di questo studio saranno in particolare le penicillin binding proteins (PBP), responsabili della formazione della parete cellulare dei batteri e targets dell'azione di una classe di antibiotici specifica, i beta-lattamici, e le beta lattamasi, proteine responsabili dello sviluppo di resistenze batteriche verso questi farmaci, essendo in grado di degradarli rendendoli quindi inattivi. L'uso di approcci bioinformatici per lo studio delle interazioni molecolari tra alcuni derivati beta lattamicisintetizzati nel Dipartimento di Chimica e Biologia e le strutture di queste proteine consentirà di predire l’energia di legame di queste molecole e di ipotizzare modifiche che permettano di migliorarne l'affinità e/o la selettività verso le PBP, ampliandone ad es. lo spettro di azione verso altri organismi, oppure di rendere queste molecole meno affini alle beta lattamasi, consentendo quindi di sviluppare farmaci in grado di superare le resistenze batteriche note. I risultati ottenuti nel corso del presente progetto potranno essere sottoposti a verifica sperimentale tramite saggi in vitro. Tramite tecniche computazionali è inoltre possibile caratterizzare le interazioni tra molecole estranee all'organismo e proteine loro bersaglio, permettendo quindi di identificare targets insospettati che consentano di chiarire i meccanismi d'azione di tali molecole e i loro effetti sulla salute umana. In questo caso l’interesse sarà focalizzato sugli effetti che a livello fisiologico sonoscatenati dall'azione di composti assunti prevalentemente tramite gli alimenti (ad es. gli antiossidanti), identificando a livello molecolare i loro targets più importanti e studiando il loro coinvolgimento in percorsi metabolici fondamentali. Anche in questo caso, i risultati potranno costituire la base per formulare ipotesi di studi ulteriori, anche di carattere sperimentale, per la verifica delle predizioni effettuate. Infine, in continuità con i progetto FARB precedentemente finanziati, si prevede l'applicazione di approcci bioinformatici per l'identificazione di strategie terapeutiche per la malattia rara galattosemia, causata, nella sua forma classica, dalla perdita di attività dell'enzima GALT coinvolto nel metabolismo del galattosio, e che si presenta con gravi sintomi sia acuti che cronici a carico dello sviluppo neurologico e dell’apparato riproduttivo. Una possibile strategia per alleviare i sintomi di questa malattia potrebbe essere l'interruzione della via metabolicadel galattosio a monte dell'enzima GALT, in modo da impedire la formazione del metabolita tossico che GALT mutata non è più in grado di trasformare in composto innocuo. Strategie bioinformatiche potrebbero permettere l’identificazione e lo studio dell'interazione molecolare di composti in grado di bloccare l'enzima che precede GALT nella linea metabolica del galattosio. Inoltre, poichè le molteplici mutazioni geniche associate a questa malattia provocano la perdita di stabilità dell'enzima GALT, un’altra strategia di cura ipotizzata è lo sviluppo di chaperons farmacologici in grado di ripristinare il corretto folding della proteina. Le strategie computazionali permettono di selezionare possibili molecole, studiare nel dettaglio molecolare la loro interazione con l'enzima, identificare possibili punti di miglioramento, fino allo sviluppo di “lead compounds” che potranno eventualmente essere anche testati sperimentalmente sulla proteina.