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REGOLAZIONE DELLA IDROSSIMETILGLUTARIL-COA SINTASI NELL'AMBITO DEI PROCESSI MOLECOLARI NUTRIZIONALI

Ai fini della valutazione della quota C dei criteri, si evidenziano i seguenti lavori dei componenti del gruppo: - Identification of Genes Selectively Regulated in Human Hepatoma Cells by Treatment With Dyslipidemic Sera and PUFAs. De Rosa MC, Caputo M, Zirpoli H, Rescigno T, Tarallo R, Giurato G, Weisz A, Torino G, Tecce MF. J Cell Physiol. 2015 Sep;230(9):2059-66. doi: 10.1002/jcp.24932. IF 4.155 - Binding of polyunsaturated fatty acids to LXRa and modulation of SREBP-1 interaction with a specific SCD1 promoter element. Caputo M, De Rosa MC, Rescigno T, Zirpoli H, Vassallo A, De Tommasi N, Torino G, Tecce MF. Cell Biochem Funct. 2014 Dec;32(8):637-46. doi: 10.1002/cbf.3067. IF 2.016 -Effect of low frequency (LF) electric fields on gene expression of a bone human cell line. Caputo M, Zirpoli H, De Rosa MC, Rescigno T, Chiadini F, Scaglione A, Stellato C, Giurato G, Weisz A, Tecce MF, Bisceglia B. Electromagn Biol Med. (2014) 33:289-95. IF 1.208 - Steroidal glycosides with antiproliferative activities from Digitalis trojana. Kirmizibekmez H, Masullo M, Festa M, Capasso A, Piacente S. Phytother Res. 2014 Apr;28(4):534-8. doi: 10.1002/ptr.5012. IF 2.694 - Cyclohexa-2,5-diene-1,4-dione-based antiproliferative agents: design, synthesis, and cytotoxic evaluation.Petronzi C, Festa M, Peduto A, Castellano M, Marinello J, Massa A, Capasso A, Capranico G, La Gatta A, De Rosa M, Caraglia M, Filosa R. J Exp Clin Cancer Res. 2013 Apr 30;32:24. doi: 10.1186/1756-9966-32-24. IF 4.357 Nel corso di precedenti esperienze del laboratorio sono stati identificati una serie di geni rilevanti in quanto implicati nell'ambito della patogenesi delle malattie connesse alle dislipidemie. Fra questi, quello che è risultato di maggiore interesse è quello relativo alla 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoenzymeA synthase 2 (HMGCS2), la cui espressione è risultata differenzialmente indotta da sieri di pazienti dislipidemici ed anche rilevantemente regolata dagli acidi grassi polinsaturi a lunga catena carboniosa. L’analisi della sequenza del promotore di HMGCS2 ha mostrato la presenza di specifiche sequenze regolate dai fattori di trascrizione della famiglia Fox (Forkhead box protein). Il prodotto di questo gene inoltre catalizza la prima reazione di chetogenesi, via metabolica che fornisce energia derivata tipicamente dai lipidi, ed è quindi maggiormente ipotizzabile un suo ruolo fondamentale nei processi patogenetici ad essi correlati. Per questo motivo si ritiene opportuno valutare il ruolo di FoxO1 nella regolazione di HMGCS2, considerando anche il suo coinvolgimento nella modulazione di pathways metabolici, quali lipogenesi e glicolisi. Verranno quindi approfonditi dettagli molecolari alla base di questi effetti, in particolare valutando il coinvolgimento dei fattori di trascrizione PPAR alfa e FoxO1, nonchè del complesso di attivazione recettoriale dell'insulina. L'obiettivo è di chiarire i meccanismi che permettono agli acidi grassi di regolare l'espressione dei geni identificati. Per HMGCS2 è anche previsto uno studio a livello del prodotto proteico codificato e della sua attività enzimatica. Gli studi verranno svolti con colture cellulari della linea Hep G2, di origine epatica, essendo il fegato sede principale del metabolismo, in particolare nutrizionale. Verrà analizzato l'effetto della somministrazione di vari acidi grassi polinsaturi a lunga catena, in particolare della serie n-3, sulle vie di attivazione dei recettori nucleari e sui processi metabolici successivi all'attivazione del recettore dell'insulina. E' previsto l'utilizzo di specifici attivatori ed inibitori dell'azione di fattori di trascrizione. Sono inoltre previste prove in un modello animale, paragonando apporti nutrizionali a differente contenuto lipidico, allo scopo di valutare il coinvolgimento di HMGCS2.