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METODI COMPUTAZIONALI PER LO STUDIO DI PROTEINE DI INTERESSE BIO-MEDICO E LORO INTERAZIONI CON LIGANDI CHE NE MODULANO L'ATTIVITA'

Il presente progetto si propone di applicare tecniche di biologia computazionale sia a sistemi proteici oggetto di precedenti studi finanziati nell’ambito del FARB, sia ad altre proteine. In particolare, un primo obiettivo è l’applicazione di approcci bioinformatici mirati all’identificazione di strategie terapeutiche per la malattia rara galattosemia, oggetto di precedenti progetti finanziati nell’ambito del FARB2013/2014. Tale malattia, nella sua forma classica, è causata dalla perdita di attività dell’enzima GALT coinvolto nel metabolismo del galattosio, con gravi conseguenze sia acute che croniche negli individui affetti, in particolare disabilità fisiche e mentali non reversibili anche adottando una dieta priva di galattosio per tutta la vita. Le molteplici mutazioni geniche associate a questa malattia provocano in gran parte dei pazienti la perdita di stabilità dell’enzima, e di conseguenza una possibile strategia di cura potrebbe essere lo sviluppo di chaperons farmacologici in grado di ripristinare il corretto folding della proteina. Con questo progetto quindi ci si propone di disegnare e predire l’efficacia di chaperons farmacologici, utilizzando strategie computazionali che permettono di selezionare possibili targets di partenza, studiare nel dettaglio molecolare la loro interazione con l’enzima, identificare possibili punti di miglioramento, fino allo sviluppo di “lead compounds” che potranno eventualmente essere anche testati sperimentalmente sulla proteina. In alternativa, un’altra strategia per alleviare i sintomi di questa malattia potrebbe essere l’interruzione della via metabolica del galattosio a monte dell’enzima GALT, in modo che non venga più formato il metabolita tossico che l’alterazione di GALT provocata dalle mutazioni non permette più di trasformare in metabolita innocuo. Anche in questo caso, ci si propone di adottare strategie bioinformatiche per la selezione di molecole in grado di bloccare GALK, l’enzima che precede GALT nella linea metabolica del galattosio, studiarne l’interazione a livello molecolare e identificare possibili composti di interesse che eventualmente potranno essere testati sperimentalmente per la loro efficacia e selettività.Altre proteine interessanti dal punto di vista biomedico sono le penicillin binding proteins (PBP), responsabili della formazione della parete cellulare dei batteri e targets dell’azione di una classe di antibiotici specifica, i beta-lattamici. L’applicazione di approcci bioinformatici per lo studio delle interazioni molecolari tra alcuni nuovi derivati beta lattamici sintetizzati nel Dipartimento di Chimica e Biologia e le strutture di PBP di vari batteri disponibili nella banca dati di strutture proteiche consentirà di valutare la forza del legame di queste molecole e di ipotizzare modifiche che permettano di migliorarne l’affinità e/o la selettività, ampliandone ad es. lo spettro di azione verso altri organismi. Anche in questo caso, i risultati ottenuti nel corso del presente progetto potranno essere sottoposti a verifica sperimentale tramite saggi in vitro.Infine, lo studio con tecniche computazionali delle proteine che sono risultate bersaglio dell’azione di molecole estranee all’organismo, sia con effetti benefici che nocivi, permette di identificare loro targets finora insospettati che consentono di chiarire i meccanismi d’azione di tali molecole e i loro effetti sulla salute umana. Anche in questo caso quindi, l’approccio computazionale consentirà di approfondire gli effetti che a livello fisiologico sono scatenati dall’azione di xenobiotici assunti prevalentemente tramite gli alimenti, identificando a livello molecolare i targets più importanti e permettendo di studiarne il coinvolgimento in percorsi metabolici fondamentali. Anche in questo ultimo caso, i risultati potranno costituire la base per formulare ipotesi di studi ulteriori, anche di carattere sperimentale, per la verifica delle predizioni effettuate.